CadisAPC 40/12.5
Công dụng của Thuốc CadisAPC 40/12.5
Chỉ định
Điều trị tăng huyết áp nguyên phát.
Thuốc phối hợp cố định liều CadisAPC 40/12.5 (40 mg telmisartan/ 12,5 mg hydroclorothiazid) được chỉ định ở người lớn có huyết áp không hoàn toàn được kiểm soát khi dùng telmisartan riêng lẻ.
Dược lực học
Mã ATC: C09DA07
CadisAPC 40/12.5 là thuốc kết hợp telmisartan, một chất đối kháng thụ thể angiotensin II và hydroclorothiazid, một thuốc lợi tiểu thiazid. Viên phối hợp của 2 chất này có tác dụng hạ huyết áp cộng thêm, hạ huyết áp nhiều hơn so với khi dùng
riêng lẻ. Dùng CadisAPC 40/12.5 mỗi ngày làm tăng hiệu quả hạ huyết áp trong phạm vi liều điều trị.
Telmisartan là thuốc đối kháng hiệu quả và chọn lọc thụ thể angiotensin II typ 1 (AT1) qua đường uống. Telmisartan đẩy angiotensin II với ái lực rất lớn khỏi vị trí gắn kết của nó tại thụ thể AT1, là thụ thể chịu trách nhiệm cho tác dụng của angiotensin II. Telmisartan không thể hiện bất kỳ hoạt động chủ vận từng phần tại các thụ thể AT1. Telmisartan gắn kết chọn lọc vào thụ thể AT1. Sự gắn kết này thì kéo dài.
Telmisartan không có ái lực với thụ thể khác, bao gồm cả AT2 và các thụ thể AT khác. Chức năng của các thụ thể này thì chưa được biết tới, cũng không biết được tác động của chúng khi bị quá kích thích bởi angiotensin II, khi nồng độ của angiotensin II bị gia tăng do dùng telmisartan. Telmisartan làm giảm nồng độ aldosteron trong huyết tương. Telmisartan không có tác dụng ức chế renin trong huyết tương người hoặc chặn các kênh ion. Telmisartan không ức chế enzym chuyển angiotensin (kininase II), là các enzym mà cũng làm giảm bradykinin.
Do đó, dự kiến thuốc sẽ không có tác dụng bất lợi qua trung gian bradykinin.
Một liều telmisartan 80 mg dùng cho các tình nguyện viên khỏe mạnh gần như ức chế hoàn toàn angiotensin II (chất gây nên sự tăng huyết áp). Hiệu quả ức chế được duy trì trên 24 giờ và vẫn đo được trong 48 giờ.
Hydroclorothiazid là thuốc lợi tiểu thiazid. Cơ chế của tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazid chưa được biết đầy đủ. Các thuốc thiazid ảnh hưởng đến các cơ chế tái hấp thu chất điện giải ở ống thận, trực tiếp làm tăng bài tiết natri và clorid với lượng tương đương nhau. Tác dụng lợi tiểu của hydroclorothiazid làm giảm thể tích huyết tương, làm tăng hoạt tính renin trong huyết tương, làm tăng bài tiết aldosteron, dẫn đến làm tăng đào thải kali và bicarbonat qua nước tiểu, và làm giảm kali huyết thanh. Có lẽ là thông qua sự phong tỏa hệ thống renin-angiotensin-aldosteron, thì việc sử dụng đồng thời telmisartan có xu hướng làm giảm sự mất kali do những thuốc lợi tiểu này. Với hydroclorothiazid, tác dụng lợi tiểu xuất hiện sau 2 giờ, và hiệu quả cao nhất đạt được sau 4 giờ, và tác dụng được duy trì khoảng 6-12 giờ.
Điều trị cao huyết áp nguyên phát
Sau liều đầu tiên của telmisartan, tác dụng hạ huyết áp dần dần thể hiện rõ ràng trong vòng 3 giờ. Tác dụng hạ huyết áp đạt được 4-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị và duy trì được tác dụng trong thời gian điều trị lâu dài. Thuốc có tác dụng hạ huyết áp kéo dài liên tục trong 24 giờ sau khi dùng thuốc và bao gồm 4 giờ cuối cùng trước khi dùng liều kế. Điều này được khẳng định qua phép đo được thực hiện tại thời điểm thuốc có tác dụng tối đa và ngay trước lúc dùng liều kế tiếp (thông qua tỷ lệ peak tương ứng trên 80% sau khi dùng liều telmisartan 40 và 80 mg trong các nghiên cứu lâm sàng kiểm soát có đối chứng).
Ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp, telmisartan làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương mà không ảnh hưởng đến nhịp tim. Hiệu quả hạ huyết áp của telmisartan có thể so sánh được với các thuốc đại diện trong các nhóm thuốc hạ huyết áp khác (trong thử nghiệm lâm sàng telmisartan được so sánh với amlodipin, atenolol, enalapril, hydroclorothiazid, và lisinopril).
Khi ngừng điều trị telmisartan đột ngột, thì huyết áp dần dần trở lại với giá trị như trước khi điều trị sau vài ngày mà không có bằng chứng của tăng huyết áp hồi phục.
Tỷ lệ ho khan giảm đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị với telmisartan so với những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp hai phương pháp điều trị hạ huyết áp.
Ngăn ngừa bệnh tim mạch
Ho và phù mạch đã được báo cáo với tần suất ít hơn ở các bệnh nhân được điều trị với telmisartan so với các bệnh nhân được điều trị bằng ramipril, trong khi hạ huyết áp với tần suất nhiều hơn đã được báo cáo với telmisartan.
Phối hợp telmisartan với ramipril đã không mang lại lợi ích cao hơn so với dùng ramipril hoặc telmisartan riêng lẻ. Tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân thì cao hơn khi phối hợp. Ngoài ra, còn có tỉ lệ cao hơn đáng kể của tăng kali máu, suy thận, hạ huyết áp và ngất. Vì vậy, không nên dùng phối hợp telmisartan và ramipril cho nhóm dân số này.
Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy điều trị dài hạn với hydroclorothiazid làm giảm nguy cơ tử vong và bệnh tật về tim mạch.
Các tác động của viên phối hợp cố định liều telmisartan/hydroclorothiazid trên tỉ lệ tử vong và bệnh tim mạch hiện chưa được biết.
Dược động học
Dùng đồng thời hydroclorothiazid và telmisartan không ảnh hưởng đến dược động học của mỗi chất ở người khỏe
mạnh.
Hấp thu
Telmisartan: Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong máu của telmisartan được đạt ở 0,5-1,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của telmisartan tại 40 mg và 160 mg tương ứng là 42% và 58%. Thức ăn sẽ làm giảm nhẹ sinh khả dụng của telmisartan với việc giảm diện tích dưới đường cong (AUC) của viên 40 mg là khoảng 6% và với liều 160 mg là khoảng 19%. Khoảng 3 giờ sau khi uống thì nồng độ của telmisartan trong huyết tương là như nhau cho dù được uống vào lúc đói hoặc uống với thức ăn. Việc giảm lượng nhỏ AUC dự kiến sẽ không làm giảm hiệu quả điều trị.
Telmisartan không bị tích lũy nhiều trong huyết tương nếu dùng lặp lại.
Hydroclorothiazid: Sau khi uống viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid, nồng độ đỉnh của hydroclorothiazid đạt được sau khoảng 1,0-3,0 giờ. Dựa trên sự thải trừ tích luỹ qua thận của hydroclorothiazid thì sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 60%.
Phân bố
Telmisartan là gắn kết mạnh với protein huyết tương (> 99,5%) chủ yếu là albumin và alpha I- acid glycoprotein.
Thể tích phân bố biểu kiến của telmisartan là khoảng 500 lít cho thấy sự gắn kết thêm ở mô.
Hydroclorothiazid thì 68% gắn với protein huyết tương và thể tích phân bố biểu kiến là 0,83-1,14 V/ kg.
Chuyển hóa
Telmisartan được chuyển hóa bằng cách liên hợp tạo thành một acylglucuronid không có hoạt tính dược lý. Glucuronid của chất này là chất chuyển hóa duy nhất đã được xác định ở người. Sau khi dùng liều đơn telmisartan được đánh dấu 14C, chất chuyển hoá glucuronid chiếm khoảng 11% của phóng xạ đo được trong huyết tương. Các isoenzym cytochrom P450 không tham gia vào quá trình chuyển hóa của telmisartan.
Hydroclorothiazid không bị chuyển hóa ở người.
Thải trừ
Telmisartan: sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc đường uống telmisartan được đánh dấu 14C, phần lớn liều dùng (> 97%) bị đào thải trong phân qua mật. Chỉ một lượng nhỏ được tìm thấy trong nước tiểu. Độ thanh thải huyết tương toàn phần của telmisartan là > 1500 ml/ phút.
Và thời gian bán thải là > 20 giờ.
Hydroclorothiazid được đào thải gần như hoàn toàn dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Khoảng 60% liều uống được thải trừ trong vòng 48 giờ. Độ thanh thải của thận là khoảng 250 - 300 ml/ phút. Hydroclorothiazid có thời gian bán thải là 10-15 giờ.
Tuyến tính/ không tuyến tính
Telmisartan: Dược động học của telmisartan dùng đường uống không tuyến tính với liều từ 20 - 160 mg với sự gia tăng tỉ lệ nồng độ trong huyết tương (Cmax và AUC) lớn hơn so với liều tăng.
Hydroclorothiazid biểu hiện dược động học tuyến tính.
Những nhóm đối tượng đặc biệt:
Người già
Dược động học của telmisartan không khác biệt giữa người già và những người dưới 65 tuổi.
Giới tính
Nồng độ telmisartan trong huyết tương nói chung ở nữ giới cao hơn ở nam giới từ 2-3 lần. Tuy nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng, không có sự gia tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp hoặc tỉ lệ hạ huyết áp thế đứng ở phụ nữ. Không cần chỉnh liều. Xu hướng nồng độ hydroclorothiazid trong huyết tương ở nữ cao hơn ở nam. Điều này không được xem là có liên quan trên lâm sàng.
Suy thận
Việc đào thải qua thận không ảnh hưởng đến độ thanh thải của telmisartan. Dựa trên kinh nghiệm khiêm tốn ở những bệnh nhân suy thận từ nhẹ cho đến trung bình (độ thanh thải creatinin từ 30 - 60 ml/ phút, trung bình là khoảng 50 ml/ phút) thì điều chỉnh liều là không cần thiết trên các bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Telmisartan không bị loại khỏi máu bằng thẩm tách máu. Ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, tỉ lệ đào thải hydroclorothiazid giảm. Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trung bình 90 ml/ phút thì hydroclorothiazid có thời gian bán thải tăng lên. Ở những bệnh nhân thận mất chức năng thì thời gian bán thải là khoảng 34 giờ.
Suy gan
Các nghiên cứu về dược động học ở những bệnh nhân bị suy gan thấy rằng khả dụng sinh học tuyệt đối ở những bệnh nhân này lên đến gần 100%. Thời gian bán thải là không thay đổi ở những bệnh nhân này.
Cách dùng Thuốc CadisAPC 40/12.5
Cách dùng
CadisAPC 40/12.5 được dùng 1 lần/ngày và cần được uống với nước, có hoặc không kèm với thức ăn.
Liều dùng
CadisAPC 40/12.5 nên được dùng cho những bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được hoàn toàn khi dùng telmisartan riêng lẻ. Việc xác định liều của mỗi hoạt chất (telmisartan và hydroclorothiazid) được khuyến cáo trước khi thay đổi sang dạng thuốc phối hợp cố định liều này. Khi có đánh giá lâm sàng phù hợp, thì việc thay đổi từ đơn trị sang dạng phối hợp cố định liều có thể được xem xét.
CadisAPC 40/12.5 có thể dùng một lần/ ngày ở những bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được hoàn toàn bằng telmisartan 40 mg.
Bệnh nhân suy thận
Nên theo dõi định kỳ chức năng thận.
Bệnh nhân suy gan
Ở những bệnh nhân suy gan từ mức độ nhẹ cho đến trung bình thì dùng CadisAPC 40/12.5 với liều lượng không được vượt quá 1 lần/ ngày. CadisAPC 40/12.5 không được chỉ định ở những bệnh nhân suy gan nặng. Thiazid được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan.
Bệnh nhân là người già
Không cần điều chỉnh liều.
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của CadisAPC 40/12.5 ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thành lập.
Làm gì khi dùng quá liều?
Thông tin về quá liều telmisartan ở người hiện nay vẫn còn hạn chế. Mức độ hydroclorothiazid bị loại bỏ bằng cách lọc máu vẫn chưa được thành lập.
Các triệu chứng
Các biểu hiện nổi bật nhất đã được ghi nhận khi quá liều telmisartan đó là hạ huyết áp và tim nhanh; tim chậm, chóng mặt, nôn mửa, tăng creatinin huyết thanh, và suy thận cấp cũng đã được báo cáo. Quá liều hydroclorothiazid sẽ là suy giảm điện giải (hạ kali máu, hạ clorid máu) và giảm thể tích máu do lợi tiểu quá mức. Các dấu hiệu và triệu chứng của quá liều thường gặp nhất là buồn nôn và buồn ngủ. Giảm kali máu có thể dẫn đến co thắt cơ và hoặc loạn nhịp tim liên quan đến việc dùng đồng thời glycosid digitalis hoặc một số thuốc chống loạn nhịp tim.
Điều trị
Telmisartan không bị loại bỏ bằng thẩm tách máu. Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ và điều trị hỗ trợ và triệu chứng. Việc xử lý phụ thuộc vào thời gian kể từ khi dùng thuốc và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Biện pháp đề xuất bao gồm gây nôn và/hoặc rửa dạ dày. Dùng than hoạt tính cũng rất hữu ích trong việc điều trị quá liều.
Nồng chất điện giải và creatinin trong huyết thanh cần được theo dõi thường xuyên. Nếu xảy ra hạ huyết áp, thì bệnh nhân cần được đặt trong tư thế nằm ngửa, và nhanh chóng bổ sung muối và nước phù hợp.
Làm gì khi quên 1 liều?
Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.
Tác dụng phụ
Thường gặp, 1/100 ≤ ADR < 1/10:
Hệ thần kinh: Chóng mặt
Ít gặp, 1/1.000 ≤ ADR < 1/100
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm kali máu.
- Tâm thần: Lo lắng.
- Hệ thần kinh: Ngất, dị cảm.
- Tai và mê đạo: Chóng mặt.
- Tim: Nhịp tim nhanh, loạn nhịp.
- Mạch: Hạ huyết áp, hạ huyết áp thế đứng.
- Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: Khó thở.
- Tiêu hóa: Tiêu chảy, khô miệng, đầy hơi.
- Hệ cơ xương, mô liên kết và xương: Đau lưng, co thắt cơ, đau cơ.
- Hệ sinh dục: Rối loạn cương dương.
- Toàn thân: Đau ngực.
- Xét nghiệm: Tăng acid uric máu.
Hiếm gặp, 1/10.000 ≤ ADR<1/1.000
- Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Viêm phế quản, viêm họng, viêm xoang.
- Hệ thống miễn dịch: Kích hoạt bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng acid uric máu, hạ natri máu.
- Tâm thần: Trầm cảm.
- Hệ thần kinh: Mất ngủ, rối loạn giấc ngủ.
- Mắt: giảm tầm nhìn.
- Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất. Suy hô hấp (kể cả viêm phổi và phù phổi).
- Tiêu hóa: Đau bụng, táo bón, khó tiêu, nôn, viêm dạ dày.
- Gan, mật: Bất thường chức năng gan/rối loạn gan.
- Da và mô dưới da: Phù mạch (cũng có thể gây tử vong), ban đỏ, ngứa, phát ban, đổ mồ hôi quá nhiều, mề đay.
- Cơ xương, mô liên kết và xương: Đau khớp, đau cơ, đau ở chân tay.
- Toàn thân: Các chứng bệnh giống cúm, đau.
- Xét nghiệm: Tăng creatinin trong máu, tăng creatin phosphokinase trong máu, tăng enzym gan.
Thông tin liên quan đến các thành phần dùng riêng lẻ:
Các phản ứng có hại báo cáo trước đó của một trong hai hoạt chất khi dùng riêng lẻ cũng có thể gặp khi dùng viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid, thậm chí ngay cả khi không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng với sản phẩm này.
Telmisartan:
Các phản ứng bất lợi xảy ra với tần số tương tự nhau ở nhóm giả dược và nhóm bệnh nhân được điều trị bằng telmisartan. Tần suất của phản ứng phụ được báo cáo của telmisartan (41,4%) thường là có thể so sánh với giả dược (43,9%) trong các thử nghiệm kiểm soát có đối chứng. Các phản ứng phụ được liệt kê dưới đây thì được ghi nhận từ các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân được điều trị cao huyết áp với telmisartan hoặc bệnh nhân 50 tuổi trở lên thì có nguy cơ cao về tai biến tim mạch.
Ít gặp, 1/1.000 ≤ ADR<1/100
- Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm trùng đường hô hấp trên, nhiễm trùng đường tiểu.
- Máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu.
- Dinh dưỡng và chuyển hoá: Tăng kali máu.
- Tim: Tim chậm.
- Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: Ho.
- Thận và hệ tiết niệu: Suy thận (bao gồm suy thận cấp).
- Toàn thân: Suy nhược.
Hiếm gặp, 1/10.000 ≤ ADR<1/1.000
- Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Nhiễm trùng huyết (có thể gây tử vong).
- Máu và hệ bạch huyết: Tăng bạch cầu ưa acid, giảm tiểu cầu.
- Hệ miễn dịch: Quá mẫn cảm, phản ứng phản vệ.
- Chuyển hoá và dinh dưỡng: Hạ đường huyết (ở người bị đái tháo đường).
- Hệ thần kinh: Buồn ngủ.
- Gan ruột: Khó chịu dạ dày.
- Da và mô dưới da: Eczema, phát ban do thuốc, phát ban nhiễm độc da.
- Hệ cơ xương, mô liên kết và xương: Bệnh khớp, đau gân.
- Xét nghiệm: Tăng hemoglobin.
Rất hiếm gặp ADR <1/10.000
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: Bệnh phổi mô kẽ.
Hydroclorothiazid:
Hydroclorothiazid có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm chứng giảm thể tích máu dẫn đến sự mất cân bằng điện giải.
Tác dụng phụ có tần suất báo cáo chưa rõ khi dùng hydroclorothiazid riêng lẻ bao gồm:
Tần suất chưa được biết rõ
- Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh: Viêm tuyến nước bọt.
- Máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu bất sản, thiếu máu tan
- máu, suy tủy xương, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu.
- Hệ miễn dịch: Phản ứng phản vệ, phản ứng quá mẫn.
- Nội tiết: Đái tháo đường không kiểm soát.
- Chuyển hóa và dinh dưỡng: Chán ăn, giảm cảm giác thèm ăn, mất cân bằng điện giải, tăng cholesterol máu, tăng đường huyết, giảm thể tích máu.
- Tâm thần: Lo âu.
- Hệ thần kinh: Chóng mặt.
- Mắt: Chứng nhìn vàng, cận thị cấp tính, tăng nhãn áp góc đóng cấp tính.
- Mạch máu: Viêm mạch hoại tử.
- Dạ dày, ruột: Viêm tụy, khó chịu ở dạ dày.
- Gan, mật: Vàng da, vàng da ứ mật.
- Da và mô dưới da: Lupus ban đỏ hệ thống, nhạy cảm với ánh sáng, viêm mạch máu dưới da, hoại tử biểu bì nhiễm độc.
- Cơ xương, mô liên kết và xương: Suy nhược.
- Thận và hệ tiết niệu: Viêm thận kẽ, suy thận, gluco niệu.
- Toàn thân: Sốt.
- Xét nghiệm: Tăng Triglycerid.
Mô tả một số tác dụng phụ chọn lọc:
Bất thường chức năng gan rối loạn gan:
Hầu hết các trường hợp bất thường chức năng gan/ rối loạn gan gặp phải khi lưu hành thuốc trên thị trường của telmisartan xảy ra ở bệnh nhân người Nhật. Những bệnh nhân người Nhật có khả năng gặp phải các phản ứng bất lợi này nhiều hơn.
Nhiễm khuẩn huyết
Trong thử nghiệm PRoFESS, khi dùng telmisartan thì có tỷ lệ nhiễm trùng huyết cao hơn so với giả dược. Tác dụng này có thể là một phát hiện tình cờ hay có liên quan đến một cơ chế mà hiện nay chưa rõ.
Bệnh phổi kẽ
Các trường hợp bị bệnh phổi kẽ đã được báo cáo sau khi lưu hành thuốc trên thị trường liên quan đến thời gian dùng telmisartan. Tuy nhiên, mối quan hệ này hiện nay chưa được xác lập.
Lưu ý
Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.
Chống chỉ định
- Quá mẫn cảm với bất kỳ hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
- Quá mẫn cảm với dẫn xuất của sulfonamid (vì hydroclorothiazid là dẫn xuất của sulfonamid).
- Mang thai ở 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ.
- Rối loạn tắc nghẽn đường mật và ứ mật.
- Suy gan nặng.
- Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml/ phút).
- Hạ kali máu, tăng calci huyết dai dẳng.
Việc sử dụng đồng thời CadisAPC 40/12.5 với các thuốc có chứa aliskiren là chống chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR <60 ml/ phút/ 1,73 m2).
Thận trọng khi sử dụng
Thời kỳ mang thai
Thuốc kháng thụ thể angiotensin II không nên được bắt đầu sử dụng trong suốt thai kỳ. Trừ khi việc sử dụng thuốc kháng thụ thể angiotensin II được cân nhắc là cần thiết, bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên thay đổi thuốc điều trị huyết áp an toàn hơn để sử dụng trong thời kỳ mang thai. Khi được chẩn đoán là mang thai, điều trị với thuốc kháng thụ thể angiotensin II nên được ngưng ngay lập tức, và thay thế bằng một liệu pháp điều trị thích hợp.
Suy gan
CadisAPC 40/12.5 không nên dùng cho bệnh nhân ứ mật, rối loạn tắc nghẽn đường mật hoặc suy gan nặng vì telmisartan được đào thải chủ yếu qua mật. Những bệnh nhân này có thể được dự đoán giảm độ thanh thải ở gan của telmisartan.
Ngoài ra, CadisAPC 40/12.5 nên được dùng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan hoặc có bệnh gan tiến triển, vì các thay đổi nhỏ về sự cân bằng nước và điện giải cũng có thể gây ra hôn mê gan. Không có kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng CadisAPC 40/12.5 ở bệnh nhân suy gan.
Tăng huyết áp do hẹp động mạch thận
Có sự gia tăng nguy cơ gây hạ huyết áp nặng và suy thận ở bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận một bên được điều trị bằng các thuốc tác động đến hệ thống renin-angiotensin-aldosteron.
Suy thận và ghép thận
Không nên dùng CadisAPC 40/12.5 ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml/ phút). Không có kinh nghiệm dùng CadisAPC 40/12.5 ở bệnh nhân mới ghép thận. Kinh nghiệm dùng CadisAPC 40/12.5 ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến vừa thì khiêm tốn, vì vậy nên theo dõi định kỳ nồng độ kali, creatinin và nồng độ acid uric. Chứng tăng urê máu liên quan đến thuốc lợi tiểu thiazid có thể xảy ra ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Giảm thể tích máu nội mạch
Có triệu chứng hạ huyết áp, đặc biệt là sau liều đầu tiên, có thể xảy ra ở những bệnh nhân có thể tích và/ hoặc natri bị thiếu hụt do điều trị thuốc lợi tiểu quá mạnh, hạn chế muối trong chế độ ăn, tiêu chảy hoặc nôn mửa. Các tình trạng này nên được điều chỉnh trước khi dùng CadisAPC 40/12.5.
Phong tỏa kép hệ thống renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Có bằng chứng cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế ACE với thuốc kháng thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp).
Phong tỏa kép RAAS thông qua việc sử dụng kết hợp các thuốc ức chế ACE với thuốc kháng thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren do đó không khuyến cáo. Nếu liệu pháp phong tỏa kép được cân nhắc là hoàn toàn cần thiết, điều này chỉ thực hiện dưới sự giám sát chuyên môn và phải thường xuyên theo dõi chức năng thận, điện giải và huyết áp. Thuốc ức chế ACE và thuốc kháng thụ thể angiotensin II không nên dùng đồng thời ở những bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường.
Các bệnh lý khác do sự kích thích của hệ thống renin-angiotensin-aldosteron
Ở những bệnh nhân có trương lực mạch máu và chức năng thận phụ thuộc chủ yếu vào hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosteron (ví dụ như bệnh nhân bị suy tim sung huyết nặng hoặc bệnh thận tiềm ẩn, bao gồm hẹp động mạch thận), điều trị với các thuốc có ảnh hưởng đến hệ thống này có liên quan đến hạ huyết áp cấp tính, tăng urê huyết, thiểu niệu hoặc suy thận cấp hiếm gặp.
Chứng tăng tiết aldosteron nguyên phát
Bệnh nhân bị chứng tăng tiết aldosteron nguyên phát thường sẽ không đáp ứng với các thuốc hạ huyết áp có tác động thông qua sự ức chế hệ thống renin-angiotensin. Do đó, không nên sử dụng CadisAPC 40/12.5.
Hẹp động mạch chủ và hẹp van hai lá, bệnh phì đại cơ tim tắc nghẽn
Như những thuốc giãn mạch khác, đặc biệt thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân bị hẹp động mạch chủ hoặc hẹp van hai lá, hoặc bệnh phì đại cơ tim tắc nghẽn.
Tác động tới chuyển hóa và nội tiết
Điều trị với thuốc thiazid có thể làm giảm dung nạp glucose, trong khi hạ đường huyết có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị đái tháo đường bằng insulin hoặc thuốc trị đái tháo đường khác và điều trị với telmisartan. Vì vậy, ở những bệnh nhân này nên cân nhắc theo dõi đường huyết; có thể cần điều chỉnh liều insulin hoặc thuốc trị đái tháo đường, khi được chỉ định. Đái tháo đường tiềm ẩn có thể biểu hiện trong khi điều trị với thiazid.
Sự gia tăng nồng độ cholesterol và triglycerid kèm theo khi điều trị với thuốc lợi tiểu thiazid; tuy nhiên, ở liều 12,5 mg chứa trong viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid 40mg/12,5mg, tác dụng này ít là hoặc không có.
Tăng acid uric máu có thể xảy ra hoặc bệnh gout bùng phát bị thúc đẩy ở một số bệnh nhân được điều trị bằng thiazid.
Mất cân bằng điện giải
Đối với bất kỳ bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, việc định kỳ đo các chất điện giải trong huyết thanh nên được thực hiện trong những khoảng thời gian thích hợp.
Thiazid, bao gồm hydroclorothiazid, có thể gây ra sự mất cân bằng nước và chất điện giải (bao gồm cả hạ kali máu, hạ natri máu và nhiễm kiềm do giảm clorid trong máu).
Các dấu hiệu cảnh báo của sự mất cân bằng nước và các chất điện giải là khô miệng, khát, suy nhược, thờ ơ, buồn ngủ, bồn chồn, đau cơ hoặc chuột rút, mệt mỏi cơ bắp, hạ huyết áp, thiểu niệu, tim đập nhanh, rối loạn tiêu hóa như buồn nôn hoặc nôn.
Giảm kali máu
Mặc dù việc dùng các thuốc lợi tiểu thiazid có thể gây hạ kali máu, nhưng việc dùng đồng thời với telmisartan có thể làm giảm hạ kali máu do thuốc lợi tiểu. Nguy cơ hạ kali máu thì cao hơn ở bệnh nhân xơ gan, ở bệnh nhân bị đái tháo nhạt, hoặc là ở những bệnh nhân không nạp đủ các chất điện giải bằng đường uống và ở bệnh nhân được điều trị đồng thời với corticosteroid hoặc hormon vỏ thượng thận (ACTH).
Tăng kali máu
Ngược lại, do sự đối kháng thụ thể angiotensin II (AT,) bởi telmisartan, tăng kali máu có thể xảy ra. Mặc dù tăng kali máu có ý nghĩa trên lâm sàng đã chưa được ghi nhận khi dùng viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid, nhưng các yếu tố nguy cơ tiến triển tăng kali máu bao gồm suy thận và/ hoặc suy tim, và bệnh đái tháo đường.
Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, chất bổ sung kali hoặc chất thay thế muối chứa kali nên được dùng một cách thận trọng khi dùng đồng thời với CadisAPC 40/12.5.
Hạ natri máu và nhiễm kiềm do giảm clorid trong máu
Không có bằng chứng là viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid sẽ làm giảm hoặc ngăn ngừa giảm natri máu do thuốc lợi tiểu gây ra. Sự thiếu hụt clorid thường là nhẹ và không cần điều trị.
Tăng calci huyết
Thiazid có thể làm giảm đào thải calci qua nước tiểu và làm cho nồng độ calci huyết thanh tăng nhẹ và gián đoạn nhưng không gây các rối loạn đã biết của sự chuyển hoá của calci. Tăng calci huyết rõ rệt có thể là bằng chứng của chứng cường cận giáp tiềm ẩn. Thiazid nên ngưng trước khi làm xét nghiệm về chức năng tuyến cận giáp.
Hạ magnesi huyết
Thiazid đã được chỉ ra làm tăng sự bài tiết của magnesi qua nước tiểu, điều này có thể dẫn đến hạ magnesi huyết.
Sự khác biệt giữa các chủng tộc
Giống như các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II khác, telmisartan dường như có tác dụng giảm huyết áp kém hơn ở bệnh nhân da đen so với những bệnh nhân khác, có thể là do nồng độ renin cao hơn ở bệnh nhân da đen bị chứng tăng huyết áp.
Khác
Giống như các thuốc chống cao huyết áp, gây hạ huyết áp quá mức ở bệnh nhân bị bệnh thiếu máu cục bộ tim hoặc bệnh tim mạch thiếu máu cục bộ, có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hay đột quỵ.
Nói chung
Phản ứng quá mẫn với hydroclorothiazid có thể xảy ra ở những bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dị ứng hoặc hen phế quản, nhưng có nhiều khả năng ở những bệnh nhân có tiền sử như vậy.
Gây bùng phát hoặc kích hoạt bệnh lupus ban đỏ hệ thống đã được báo cáo khi dùng các thuốc lợi tiểu thiazid, bao gồm hydroclorothiazid.
Các trường hợp phản ứng nhạy cảm với ánh sáng đã được báo cáo với các thuốc lợi tiểu thiazid. Nếu xảy ra phản ứng nhạy cảm ánh sáng trong khi dùng thuốc thì bạn nên ngừng điều trị. Nếu cần dùng lại thuốc lợi tiểu, thì nên bảo vệ khu vực tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hoặc tia UVA nhân tạo.
Cận thị và tăng nhãn áp góc đóng cấp tính
Hydroclorothiazid là một sulfonamid, có thể gây phản ứng đặc ứng, dẫn đến cận thị tạm thời cấp tính và tăng nhãn áp góc đóng cấp tính. Các triệu chứng bao gồm khởi phát cấp tính của giảm thị lực hoặc mắt đau và thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần sau khi dùng thuốc. Tăng nhãn áp góc đóng cấp tính không được điều trị có thể dẫn đến mất thị giác vĩnh viễn. Điều trị chủ yếu là ngưng dùng hydroclorothiazid càng sớm càng tốt. Điều trị hoặc phẫu thuật ngay có thể được xem xét nếu nhãn áp trong mắt tiếp tục tăng mà không thể kiểm soát được. Các yếu tố nguy cơ gây tiến triển tăng nhãn áp góc đóng cấp tính có thể bao gồm có tiền sử dị ứng với sulfonamid hoặc penicillin.
Tá dược
CadisAPC 40/12.5 có chứa đường lactose. Những bệnh nhân không dung nạp fructose hoặc galactose bẩm sinh, hoặc là ở những bệnh nhân thiếu Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên dùng thuốc này. CadisAPC 40/12.5 có chứa Ponceau 4R lake có thể gây phản ứng dị ứng.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Trong khi đang lái xe hoặc vận hành máy móc thì nên tính tới triệu chứng chóng mặt hoặc buồn ngủ đôi khi có thể xảy ra khi sử dụng các thuốc chống tăng huyết áp như là Cadis APC 40/12.5.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai và cho con bú
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Không nên dùng thuốc kháng thụ thể angiotensin II ở phụ nữ có thai trong ba tháng đầu. Chống chỉ định dùng thuốc kháng thụ thể angiotensin II ở phụ nữ có thai trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ.
Không có dữ liệu đầy đủ về việc dùng viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy có độc tính sinh sản.
Bằng chứng dịch tễ học liên quan đến nguy cơ gây quái thai sau khi tiếp xúc với các chất ức chế ACE trong 3 tháng đầu tiên của thai kỳ chưa được kết luận; tuy nhiên không thể loại trừ có nguy cơ này. Trong khi không có dữ liệu dịch tễ học kiểm chứng về các nguy cơ khi dùng thuốc kháng thụ thể angiotensin II, các nguy cơ tương tự có thể tồn tại trong nhóm thuốc này. Trừ những trường hợp tiếp tục dùng thuốc kháng thụ thể angiotensin II được cân nhắc là cần thiết, thì ở những bệnh nhân có kế hoạch mang thai nên được chuyển sang dùng thuốc hạ huyết áp khác an toàn vhơn cho thời kỳ mang thai. Khi được chẩn đoán mang thai, điều trị với thuốc kháng thụ thể angiotensin II nên được dừng lại ngay lập tức, và thay thế bằng liệu pháp thích hợp khác.
Việc dùng thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối thai kỳ đã được biết là gây độc cho bào thai ở người (giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm hóa xương hộp sọ) và gây độc cho trẻ sơ sinh (suy thận, hạ huyết áp, tăng kali máu). Nếu dùng thuốc kháng thụ thể angiotensin II trong 3 tháng giữa của thai kỳ, thì nên siêu âm kiểm tra chức năng thận và hộp sọ.
Trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng thuốc kháng thụ thể angiotensin II thì nên được theo dõi chặt chẽ để tránh bị hạ huyết áp.
Có kinh nghiệm hạn chế trong việc dùng hydroclorothiazid trong khi mang thai, đặc biệt là trong 3 tháng đầu. Các nghiên cứu trên động vật hiện chưa đầy đủ.
Hydroclorothiazid qua được nhau thai. Dựa trên cơ chế dược lý của hydroclorothiazid thì việc sử dụng hydroclorothiazid trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ có thể làm tổn hại đến sự tưới máu nhau thai-bào thai và gây ra các ảnh hưởng trên trẻ sơ sinh như bệnh như vàng da, rối loạn cân bằng điện giải và giảm tiểu cầu.
Hydroclorothiazid không nên dùng để điều trị phù do thai nghén, tăng huyết áp trong thai kỳ hay tiền sản giật do nguy cơ giảm thể tích huyết tương và giảm tưới máu bào thai mà không mang lại hiệu quả có lợi trên tiến trình bệnh.
Hydroclorothiazid không nên dùng cho phụ nữ có thai để điều trị bệnh tăng huyết áp vô căn, chỉ trừ những trường hợp hiếm gặp khi mà không thể điều trị bằng thuốc hạ huyết áp khác.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Không thông tin có sẵn liên quan đến việc sử dụng viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid ở mẹ cho con bú, CadisAPC 40/12.5 không được khuyến cáo và các liệu pháp điều trị thay thế khác an toàn hơn trong thời kỳ cho con bú được ưu tiên, nhất là ở mẹ có trẻ mới sinh hay sinh non.
Hydroclorothiazid thì được bài tiết với số lượng nhỏ trong sữa người. Thiazid ở liều cao làm tăng bài nước tiểu mạnh có thể ức chế sự tạo sữa. Việc sử dụng CadisAPC 40/12.5 ở mẹ cho con bú là không được khuyến cáo. Nếu CadisAPC 40/12.5 được sử dụng ở mẹ cho con bú, thì liều dùng được chỉ định càng thấp càng tốt.
Tương tác thuốc
Li-ti
Sự gia tăng có hồi phục nồng độ và độc tính li-ti trong máu đã được báo cáo trong quá trình dùng đồng thời li-ti với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin. Các trường hợp hiếm gặp cũng đã được báo cáo với thuốc kháng thụ thể angiotensin II (bao gồm cả viên phối hợp telmisartan+hydroclorothiazid).
Không nên dùng đồng thời li-ti và CadisAPC 40/12.5. Nếu việc dùng đồng thời hai thuốc này được chứng minh là cần thiết, thì cần theo dõi cẩn thận nồng độ li-ti trong máu trong suốt thời gian dùng chung.
Các thuốc làm mất kali hoặc hạ kali máu (ví dụ thuốc lợi tiểu thải kali, thuốc nhuận tràng, các corticosteroid, ACTH, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natri, acid salicylic và các dẫn xuất).
Nếu các thuốc này được kê đơn với thuốc phối hợp hydroclorothiazid-telmisartan, thì nên theo dõi nồng độ kali trong huyết tương. Những thuốc này có thể làm tăng tác dụng của hydroclorothiazid trên nồng độ kali trong huyết thanh.
Các thuốc làm tăng nồng độ kali hoặc tăng kali huyết (như các chất ức chế ACE, thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali, chất bổ sung kali, chất thay thế muối có chứa kali, cyclosporin hoặc các thuốc khác như heparin natri).
Nếu các thuốc này được kê đơn với thuốc phối hợp hydroclorothiazid-telmisartan, thì nên theo dõi nồng độ kali trong huyết tương. Dựa trên kinh nghiệm dùng thuốc tác động lên hệ thống renin-angiotensin, việc dùng đồng thời với các thuốc trên có thể dẫn đến tăng kali huyết thanh. Do đó, không được khuyến cáo.
Những thuốc bị ảnh hưởng bởi rối loạn kali huyết thanh
Kiểm tra định kỳ nồng độ kali huyết thanh và điện tâm đồ được khuyến cáo khi dùng CadisAPC 40/12.5 đồng thời với các thuốc bị ảnh hưởng bởi rối loạn kali huyết thanh (ví dụ như các glycosid digitalis, thuốc chống loạn nhịp) và xoắn đỉnh do dùng thuốc (trong đó bao gồm một số thuốc chống loạn nhịp), hạ kali máu là một yếu tố dẫn đến xoắn đỉnh.
- Thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia (ví dụ quinidin, hydroquinidin, disopyramid).
- Thuốc chống loạn nhịp nhóm III (ví dụ amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
- Một số thuốc chống loạn thần (ví dụ thioridazin,clorpromazin, methotrimeprazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
- Những loại thuốc khác (ví dụ bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin tiêm tĩnh mạch, halofantrin, mizolastin, pentamidin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin tiêm tĩnh mạch).
Các glycosid digitalis
Hạ kali máu hoặc hạ magie máu do thiazid dẫn đến khởi phát của chứng loạn nhịp tim do digitalis.
Digoxin
Khi telmisartan dùng cùng với digoxin, số trung vị tăng cho nồng độ đỉnh của digoxin trong huyết tương (49%) và nồng độ đáy (20%). Khi bắt đầu dùng, điều chỉnh, và ngừng dùng telmisartan, theo dõi nồng độ digoxin để duy trì nồng độ của nó trong phạm vi điều trị.
Các thuốc hạ huyết áp khác
Telmisartan có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của thuốc hạ huyết áp khác.
Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy phong tỏa kép hệ thống renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) khi phối hợp với thuốc ức chế ACE, thuốc kháng thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren thì sẽ làm tỉ lệ các tác dụng phụ như tụt huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) cao hơn so với việc dùng RAAS-riêng lẻ.
Thuốc trị đái tháo đường (dùng đường uống và insulin)
Có thể yêu cầu điều chỉnh liều của các thuốc trị đái tháo đường.
Metformin
Metformin nên được sử dụng với sự thận trọng: Nguy cơ nhiễm acid lactic do suy thận có liên quan tới hydroclorothiazid.
Nhựa cholestyramin và colestipol
Sự hấp thu của hydroclorothiazid bị giảm khi có sự hiện diện của các loại nhựa trao đổi anion.
Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID)
NSAIDs (nghĩa là acid acetylsalicylic trong phác đồ liều chống viêm, các chất ức chế COX-2 và các NSAID không chọn lọc) có thể làm giảm tác dụng của các thuốc lợi tiểu, tác dụng đào thải natri qua nước tiểu và hạ huyết áp của các thuốc lợi tiểu thiazid và tác dụng hạ huyết áp của các thuốc kháng thụ thể angiotensin II.
Ở một số bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương (ví dụ như bệnh nhân bị mất nước hoặc người già có chức năng thận suy giảm) khi phối hợp thuốc kháng thụ thể angiotensin II và với các thuốc ức chế cyclo-oxygenase có thể làm chức năng thận suy giảm nhiều hơn, bao gồm suy thận cấp mà thường có hồi phục. Do đó sự kết hợp nên được dùng với sự thận trọng, đặc biệt là ở người già. Bệnh nhân cần được bổ sung đủ nước và cân nhắc theo dõi chức năng thận sau khi bắt đầu phối hợp và định kỳ sau đó.
Trong một nghiên cứu khi dùng đồng thời telmisartan và ramipril sẽ dẫn đến sự gia tăng gấp 2,5 lần trong AUCa-24 và Cmax của ramipril và ramiprilat. Ý nghĩa lâm sàng của việc này hiện nay vẫn chưa rõ.
Các amin làm tăng huyết áp (ví dụ noradrenalin)
Tác dụng của các amin này có thể bị giảm.
Các chất gây giãn cơ xương không phân cực (ví dụ tubocurarin).
Hydroclorothiazid có thể làm tăng tác dụng của các chất gây giãn cơ xương không phân cực.
Thuốc dùng trong điều trị bệnh gút (ví dụ probenecid, sulfinpyrazon và allopurinol)
Có thể cần điều chỉnh liều các thuốc làm tăng đảo thải acid uric do hydroclorothiazid có thể làm tăng nồng độ axid uric trong huyết thanh. Có thể cần tăng liều probenecid hoặc sulfinpyrazon. Dùng đồng thời với thiazid có thể làm tăng tỉ lệ phản ứng quá mẫn của allopurinol.
Các muối calci
Thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm tăng nồng độ calci huyết thanh do giảm sự đào thải. Nếu kê đơn thuốc bổ sung calci,
thì nồng độ calci máu nên được theo dõi và điều chỉnh liều calci cho phù hợp.
Thuốc chẹn beta và diazoxid
Thiazid có thể làm tăng tác dụng làm tăng đường huyết của thuốc chẹn beta và diazoxid.
Thuốc kháng cholinergic (ví dụ atropin, biperiden): Những thuốc này sẽ làm tăng sinh khả dụng của thuốc lợi tiểu thiazid do giảm nhu động dạ dày ruột và tốc độ làm trống dạ dày.
Amantadin
Thiazid làm tăng nguy cơ gặp tác dụng phụ gây ra bởi amantadin.
Các thuốc gây độc tế bào (ví dụ cyclophosphamid, methotrexat) Thiazid có thể làm giảm sự bài tiết ở thận của các thuốc gây độc tế bào và tăng tác dụng ức chế tủy xương của các thuốc này.
Dựa trên tính chất dược lý của các thuốc này thì có thể dự đoán các thuốc sau có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các thuốc hạ huyết áp bao gồm telmisartan: Baclofen, amifostin.
Hơn nữa, hạ huyết áp thế đứng có thể nặng thêm do rượu, các barbiturat, thuốc hướng thần hoặc thuốc chống trầm cảm.
Bảo quản
Để nơi mát, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.
Để xa tầm tay trẻ em, đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng.